Профессор Деннис Слэмон, глава отделения гематологии и онкологии Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, США, –основоположник таргетной (молекулярно–направленной) терапии рака. Он известен своими пионерскими работами по идентификации гена HER2, экспрессия и амплификация которого обнаруживается у 25% женщин, больных раком молочной железы (РМЖ), и является крайне неблагоприятным прогностическим фактором.
На основании открытия доктора Слэмона были разработаны препараты, которые блокируют рецептор HER2. И эта терапия изменила судьбу сотен тысяч женщин, больных раком молочной железы. Она их излечила.
Но профессор Слэмон продолжает работать и дальше. И сейчас фокус его работы сместился на разработку нового класса препаратов, которые только недавно пришли в клиники. Это CDK ингибитор (ингибитор циклин-зависимых киназ). О том, как сегодня происходит эволюция терапии рака груди, рассказывает сам Деннис Слэмон, гость Российского Онкологического Конгресса, недавно проходившего в Москве.
- Доктор Слэмон, как родилась сама идея таргетной терапии?
- Вместе с моими коллегами мы занимаемся этим вопросом на протяжении последних 20-30 лет. Причиной поиска новых препаратов стал тот факт, что когда мы лечили РМЖ традиционными методами, то наблюдали такую картину: результаты терапии у разных пациентов были неодинаковыми и чрезвычайно отличались друг от друга. И с этим пришло понимание, что рак груди – не есть какое-то одно сингулярное заболевание.
Мы начали с того, что стали внимательно изучать ткань удаленной опухоли и для нового анализа использовать молекулярные техники. Таким образом мы изучали ДНК, РНК, белки опухолевой ткани и сравнивали их с окружающей здоровой тканью. И, занимаясь такими исследованиями, мы впервые выявили ген, отвечающий за так называемый HER2. Это человеческий эпидермальный фактор роста. Оказалось, что этот ген выявляется примерно у 20% пациенток с РМЖ и отвечает за особую агрессивность опухоли. И открытие привело к разработке новых препаратов, ориентированных на этот рецептор, и сейчас они применяются для лечения опухолей, положительных по HER2.
- Но вы сказали, что опухоли, содержащие эпидермальный фактор роста HER2, это лишь пятая часть от всех случаев РМЖ. Как лечить остальных пациенток?
- Действительно, 65% всех случаев рака молочной железы – это гормон-положительные опухоли, у них есть рецепторы, чувствительные к эстрогенам и прогестеронам. Это означает, что их рост стимулируется женскими половыми гормонами. И мы стали искать таргетные препараты именно для женщин с положительными рецепторами гормонов, которые не отвечали ожидаемым образом на гормональную терапию, и в опухолях которых не было эпидермального фактора роста.
Как обычно происходит лечение рака? Заболевание прогрессирует, женщины приходят к онкологу с рецидивом, и пациенток начинают лечить химиопрепаратами. Встал вопрос: а можем ли мы дать им лечение лучше, в виде таргетной терапии? И мы стали искать новые препараты, не химиопрепараты, а лекарства, которые доставлялись бы точно по месту назначения, а значит, более безопасные для организма человека. Поначалу мы, конечно же, работали в лаборатории на клеточных линиях рака молочной железы человека или на экспериментальных животных, в которых культивировали ткань РМЖ человека. И мы тщательно изучали новый класс ингибиторов – ингибиторы циклин-зависимых киназ. Они участвуют в регулировании клеточного цикла, когда из одной клетки получаются две, из двух четыре... Пути взаимодействия очень сложные, но без этих киназ нормального деления не бывает.
Циклин-зависимыми киназами занимались очень давно. Ингибиторы были разработаны, но проблема в том, что эти препараты широкого спектра и они подавляли весь пул внутриклеточных киназ (а их порядка 15), что было избыточно и сопровождалось выраженной токсичностью. Но мы вместе с фармацевтической компанией плотно занялись этим вопросом. И получился препарат – селективный ингибитор CDK 4/6 (циклин-зависимых киназ 4 и 6). Это была необходимая мишень. И когда в лаборатории мы стали испытывать ингибитор, оказалось, что новый препарат активно подавляет рост раковой опухоли самого распространенного варианта – положительного по рецепторам гормонов и отрицательного по эпидермальному фактору роста.
- Как происходили клинические исследования селективного ингибитора CDK 4/6?
- Получив впечатляющие экспериментальные данные, мы обратились в FDA с тем, чтобы инициировать клинические исследования на тех женщинах, которым не помогла традиционная терапия, то есть на пациентках с гормон-чувствительным и HER2-отрицательным раком. Других альтернатив для лечения у них не было. Это стартовое исследование было очень малым по объему – всего 12 пациенток. Но когда мы добавили женщинам, получавших гормональные препараты и при этом не испытавших ожидаемого положительного эффекта (у них опухоль прогрессировала), новый таргетный препарат, то оказалось, что ответ был неожиданно замечательным. Рост опухоли остановился во всех случаях, у некоторых опухоль уменьшилась в размерах, а у одной пациентки врачи констатировали полное исчезновение опухоли.
И вот что мы еще заметили. При лечении новым препаратом женщины не лысели, у них не падал уровень лейкоцитов, не был поврежден костный мозг. И даже когда мы наблюдали некоторую лейкопению (снижение количества лейкоцитов в единице объёма крови), она была не столь выражена, как на фоне химиопрепаратов, и число лейкоцитов быстро восстанавливалось до норм. И конечно же, никто из пациенток не страдал от тошноты.
После полученных результатов мы смогли инициировать более крупное исследование – участвовали уже 165 пациенток, разбитых на две группы: одна получала активное лечение новым препаратом (вместе с поддерживающей терапией), а вторая получала только поддерживающую терапию. Это исследование дало совершенно потрясающие результаты. Мы увидели прекрасный ответ на лечение. Были случаи излечения – абсолютного исчезновения опухоли. И во всех ситуациях опухоль отреагировала – уменьшилась в размерах. А период контроля над опухолью удвоился – вместо привычных стандартных 10 месяцев он продлился до 20.
FDA условно одобрило этот препарат для лечения подобного вида рака, но все же для выведения препарата на рынок и его активного использования агентство потребовало более масштабного исследования, которое и было организовано. С этой целью было проведено международное исследование на 660 пациентках. Кстати, в нем участвовали и Российские онкологические центры. По результатам этого масштабного исследования препарат был одобрен FDA и выведен на рынок для применения в клинической практике. Необходимо сказать, что практически одновременно стали испытывать еще два других ингибитора CDK4/6 от других фармацевтических компаний. Оба этих кандидата дали практически такие же результаты по лечению РМЖ.
Новые препараты – величайший прорыв в терапии рака за последние 45 лет после того, как в практику были введены гормональные препараты для лечения РМЖ. С момента вывода препарата на рынок (2015–2016 г.г.) в США он используется повсеместно. Но сейчас препарат перешагнул границы Америки. Сегодня в России тоже зарегистрировано 2 препарата ингибитора циклин-зависимых киназ. Теперь в распоряжении врачей и пациентов есть препараты узко специфичные, менее токсичные и дающие прекрасный результат при РМЖ с гормон-положительными рецепторами.
- Анализ на фактор HER2 является обязательным при любом случае РМЖ? На каком этапе это исследование необходимо, чтобы, учитывая риск гена HER2, вовремя отправить пациентку на терапию?
- Это совершенно обязательный алгоритм. Проверяется каждый случай РМЖ на наличие эстрогеновых и прогестероновых рецепторов и рецепторов эпидермального фактора роста. Если они присутствуют и ответ положительный, то обязательно тут же добавляется терапия, направленная на эти рецепторы. В результате такого подхода результат лечения будет намного лучше, этого нельзя игнорировать.
- Расскажите, пожалуйста, более подробно о других видах рака, в которых тоже замешан фактор роста HER2. И какой алгоритм действий должен быть у врача при раке желудка, кишечника?
- Если рак желудка или толстой кишки с положительными рецепторами эпидермального фактора, то препарат выбора – герцептин. Чаще это относится к раку желудка, как к наиболее часто выявляемому виду рака. Обязательно выполняется тест ткани опухоли и подтверждается наличие позитивности по этому рецептору при раке желудка и раку толстой кишки. Могут быть положительными по этому рецептору также рак слюнных желез, рак яичника и очень малый процент рака легких и рака толстой кишки.
- Что делать, если таргетная терапия не дает эффекта? И каковы на ваш взгляд перспективы терапии химерными антигенными рецепторами (CAR)?
- Если таргетная терапия не дает желаемого результата, врачи вынуждены переключиться на химиотерапию. Раньше начинали лечение с химиопрепаратов, а сейчас терапию инициируют с ингибиторов циклин-зависимых киназ, поскольку химиотерапия гораздо токсичней и дает больше побочных эффектов.
Что касается CAR-T клеток, то эта терапия очень эффективна при гематоонкологии (лимфоме, миеломе и т.п.). CAR-клетки лучше работают с диссеминированными, “жидкими” раками. А при лечении солидных, «твердых» опухолей не были получены столь положительные результаты. И ученые продолжают поиски более удачных решений.
- Как вы расцениваете возможности иммунной терапии?
- Иммуноонкологией ученые занимаются уже давно – не одно десятилетие. Но проблема была в том, что разработанные ранее препараты не давали желаемой эффективности. Сейчас новое поколение препаратов сделало прорыв в онкологии по своему результату. Иммунотерапия рака – настолько значимое событие, что в этом году присуждена Нобелевская премия разработчику ингибиторов контрольных точек иммунитета (CHECKPOINT-ингибиторов).
Но все-таки иммунопрепараты пока помогают ограниченному числу пациентов. Сегодня эти препараты показали свою эффективность при нескольких видах рака: меланоме, раке легкого, раке почки и отдельных видах рака толстой кишки. Всего примерно 25 видов рака. Медицинская наука пока еще не разобралась, как наиболее эффективно использовать эту группу препаратов при различных видах рака. Применение их хорошо отработано примерно в четверти всех видов рака.
Но не следует забывать о том, что ингибиторы контрольных точек участвуют в сложных иммунных реакциях. То, что они выключают – это желаемый эффект на рост опухоли, но одновременно они оказывают и системное действие на весь организм, что в итоге сопровождается развитием аутоиммунных поражений. Не у всех пациентов, но все же могут быть ревматоидный артрит, аутоиммунный гепатит, аутоиммунный колит...
Нужно признать, врачи очень осторожно и критично относятся к иммунотерапии. Они тщательно взвешивают, сыграет ли назначаемый препарат предполагаемую ожидаемую роль, даст ли эффект. Иначе нет никакого оправдания для назначения столь дорогого лекарства. Но, конечно же, эти препараты в основном назначают в рамках клинических исследований.
